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★命を託している医療・薬剤の実体が知りたい その685    ゲノムの暗黒物質

☆☆ ゲノムの暗黒物質が明らかにされつつある

2010年 12月号のサイエンス誌の「眺望コーナー 遺伝学」の全訳です。≪≫内は、僕の注釈。
 動物胚は、ゲノム≪DNAの全塩基配列≫の 2次元的コードから、自然淘汰のチャレンジに、今にも適合しようと多次元生物へ変換する。
 身体の三次元に加え、ゲノムは付加的次元を伝える:組織を形成するためコーディネイトする細胞、臓器として機能するよう協調する組織、そして身体システムを 形作る臓器;そして生命の様々なチャレンジに適切に対応し、子孫を残すために生存する個体。

 食物中の毒性物質は解毒化され、病原体は殺され、寄生虫は排除 され、そしてゲノムにエンコードされた反応を巧みに利用した捕食者からの回避。ゲノム、胎芽により非常に効率的に成し遂げられる形質転換、から生物を計算することは今のところ不可能である、しかし本号、Gersteinらおよび modENODE協会(Consortium)による 2つの論文は、この目標に近づける。

 多細胞生物のゲノムは大きく複雑であるが、機能はゲノムのほんの一部分により決定されてきた。ヒト・ゲノムのたった 1%がタンパクをコードするメッセンジャー・RNA(mRNA)と非タンパクをコードする RNA(ncRNA)へ転写される、そして遺伝子表現をコントロールする DNA成分は、もう一つのせいぜい 0.5%過ぎず、残りの「暗黒ゲノム」は、機能していない詰め物であることを示唆する。

 しかしながら、ヒトや他の哺乳動物のゲノムの 5%は進化的制約下にあり、生物学的機能を示唆する。それらの機能とは、そしていかに統合されているのか? 3つの相互作用システムが空間的そして時間的に遺伝子表現を調整する:遺伝子のプロモーターにおいて DNAに結合する転写要因、転写後的に遺伝子表現を調整する ncRNA、そして活性あるいは静止しているゲノムの領域を識別するため、化学的標識がついた DNA損傷個所でのヒストン・タンパクのマーキング。

 この複雑な統制的風景の一要因あるいは領域を同時に分析し得るが、全景を見失うだろう。ENCODE(Encyclopedia of DNA Elements:DNA構成要素の百科事典)プロジェクトは、転写要因、ncRNA、染色体・マーク、そして遺伝子表現間の相互作用を特定するために、 大規模なゲノム‐全般アッセイを用いている ― 暗黒ゲノムの機能を探し求めて。ヒト ENCODEプロジェクトからの最初のデータは、調整的刻印の驚くべき密度、そしてヒト・ゲノムのほんの一部(1%)における相互作用を明らかにした。

 ENCODEプロジェクトの一部である、modENCODE(モデル生物ENCODE)は、調整的相互作用のゲノム‐全巾パターンを明らかにするため、モ デル生物を用いる。

 ハエ(fruit fly:Drosophila melanogaster)そして線虫(nematode:Caenorhabiditis elegans ≪959 個の細胞から成り、うち302個が神経細胞≫)が、飼育の容易さや扱いやすさを含め、幾つかの理由で選ばれた。

 ゲノム科学の時代、これら動物を用いる一つ の重要な利点は小さなゲノムにある:ハエは一億塩基(100Mb)、そして線虫は一億8千万塩基(180Mb)[ヒトでは、3000Mb] ― そして、そのゲノムのはるかに広い領域は、進化的制約の刻印を示す。

 両モデルは、遺伝的そして分子的手法を用い研究されてきた、そして、それら胎芽はいかに発達し、成体はいかに機能するのか、われわれの持つ知識は他のどの動物をも凌駕する。modENCODEにおける、これらモデルの役割は技術を応用する こと、特にデータ解析、そして完成しつつあるヒト ENCODEデータ・ポイント(参照点)を供給することである。

 ハエと線虫 modeENCODEプロジェクトは数百回の実験を重ね、遺伝子表現調整の新しいモデルを構築するために、数十億のデータ・ポイントを提示した。これら は、各生物の特有の進化と生物学を描写するのに使用しえるが、動物モデルが明らかにする規制的眺望の全体的構造における共通性に興奮を覚える。

 遺伝子表現パターンを作成する前に、どれほど遺伝子が存在するのかを知らなくてはならない。ハエと線虫ゲノム対し利用できる莫大なデータ(the deep annotation)が存在するのに、両プロジェクトは多くの遺伝子と遺伝子の一部を発見してきた。

 線虫において、Gersteinらはタンパクをコー ドする遺伝子予測の 95%の存在を確認したが、1,650の新しい遺伝子を発見し、その数は計 22,000におよぶ。発見された RNA転写産物は、以前に見積もられた数の 3倍(遺伝子あたり約 3個)で、ncRNAセットの数は 20倍におよぶ。

 modENCODE協会の研究は、新たなハエの遺伝子セットを発見し、その数は計 17,000におよぶ。両報告は、線虫とハエの遺伝子カタログはほぼ完全で、新発見は生物学的なノイズと本質的に区別できず、多分重要でないことを示唆する。

 モデル動物は、染色体刻印のパターンと遺伝子表現との関係において、似たような複雑性をもつ。ハエ細胞培養系(cell line)における、18の異なるヒストン改変データを用い、modENCODE協会は異なる遺伝子表現パターンと遺伝子位置に関係する 30の染色体状態を発見した。

 線虫では、ハエでみられた幾つかの染色体状態を欠いていた(例えば、ヘテロ・クロマチン ― ハエゲノムの 30%近くの抑制 DNAを占める)が、Gersteinらは、染色体状態は ncRNAsを含め、線虫遺伝子発現パターンを予見することを発見した。

 modENCODEチームの第 3の共通する発見は、非常に高い関連性があり、統制系における魅惑的な簡潔さである。統制器(転写要因および ncRNAs)は、いくつかのレベルでヒエラルキー的に機能し、主統制器は多くの統制器をコントロールする。ひいては、ncRNAsが関わる単純な連絡網 モチーフの 1セットにおいて、フィードバックする。

 ハエでは、各々の調整器のたった 2つ(少なくとも 5つ以下)は、他の統制器とリンクを外している。調整的相互作用を基にした遺伝子表現の予想モデルが構築され、観察された遺伝子表現パターンついてテスト された。発達中のハエ胚芽では、細胞培養系で 62%の遺伝子表現パターンを予見した。生物学の確率論を前に、これは偉業である。

 Gersteinら、および modENCODE協会は、ゲノムに高度に支配された標的(highly occupied target:HOT)領域と呼ばれる、奇異なクラスの短い(100-塩基)エレメントを報告する。HOT領域は、多くの異なる転写要因と結合するものと して、繰り返し発見されたが、奇妙なことに、これら要因が結合する既知の DNAモチーフ中には少なく、相互作用は間接的であることを示唆する。HOT領域は安定で遺伝子転写開始サイトと関係する、また線虫では発達中、普遍的に 高レベルに表現されている。

 ハエでも、HOT領域は DNA複製開始に関与するタンパクに結合する領域である。両研究は、HOT領域に豊富な新しい連続モチーフを発見したが、それらモチーフは両生物に共通で なく、そして殆どは、既知の転写要因結合サイトとマッチせず、これらモチーフに結合するタンパクはまだ発見されていないことを示唆する。

 The Large Hadron Collider(巨大衝突型加速器)は傑出し、自然科学において長期の協調的事業で、データを集約し、宇宙の基礎的物理学的変数を完全にパラメーターで 表示すること、そして暗黒物質を理解するのが目的である。

 同じように、やがては the modENCODEと ENCODE deep genomics programsは、多次元的データから生物機能をモデル化し予見するパワーを引き出し、ゲノム暗黒物質に光を当て、そして望むらくは、健康な人間のより 良き理解と疾患をいかに治療するかを可能にする。

Blaxter M. Revealing the Dark Matter of the Genome Science 330: 1758 Dec, 2010
≪続く≫

リー湘南クリニック leeshonan@gmail.com  拙著「癌患者を救いたい PSA検診のウソ」(正誤表)(2011年3月の記事、微校正)


blog.livedoor.jp/leeshounann/archives/51809229.html
敬愛するリー先生ちから転載しました(改行と赤文字着色は勝手にやりました)。

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